Nhánh Hành pháp gồm có Tổng thống Hoa Kỳ và các viên chức được tổng thống ủy nhiệm để cấu thành Nội các Hoa Kỳ (chính phủ của Tổng thống Hoa Kỳ). Tổng thống là nguyên thủ quốc gia, người đứng đầu chính phủ và là tổng tư lệnh quân lực, cũng là nhà ngoại giao trưởng. Theo Hiến pháp, tổng thống có trách nhiệm đôn đốc việc tuân thủ luật pháp. Để thực thi chức trách này, tổng thống điều hành ngành hành pháp của Chính phủ liên bang, một guồng máy khổng lồ với khoảng 4 triệu nhân viên, kể cả 1 triệu binh sĩ đang phục vụ trong quân đội. Tổng thống còn có quyền lực đáng kể trong các lĩnh vực tư pháp và lập pháp. Bên trong nhánh hành pháp, tổng thống được Hiến pháp dành cho nhiều quyền lực để điều hành công việc quốc gia cũng như bộ máy chính quyền liên bang, cũng có quyền ban hành sắc lệnh về các sự vụ quốc nội.

Tổng thống có quyền phủ quyết các đạo luật đã được Quốc hội thông qua. Tổng thống có thể bị luận tội bởi đa số dân biểu ở Hạ viện và bị phế truất chức vụ bởi đa số hai phần ba tại Thượng viện vì những cáo buộc như "phản quốc, hối lộ hoặc những trọng tội và hành vi bất chính khác". Tổng thống không thể giải tán quốc hội hoặc tổ chức các cuộc bầu cử đặc biệt, nhưng có quyền ân xá những người bị buộc tội theo luật liên bang, ban hành sắc lệnh hành pháp và bổ nhiệm (với sự chuẩn thuận của Thượng viện) thẩm phán Tối cao Pháp viện và thẩm phán liên bang.

Phó Tổng thống là viên chức hành pháp đứng hàng thứ nhì trong chính quyền, là nhân vật đầu tiên theo thứ tự kế nhiệm tổng thống. Theo đó, Phó Tổng thống sẽ đảm nhiệm chức vụ tổng thống trong trường hợp tổng thống qua đời, hoặc từ nhiệm, hoặc bị bãi nhiệm, hoặc khả năng điều hành bị cản trở. Cho đến nay đã có chín trường hợp phó tổng thống thay thế tổng thống theo thể thức kế nhiệm. Chức trách hiến định của phó tổng thống là phục vụ trong cương vị Chủ tịch Thượng viện và có quyền biểu quyết nhằm phá thế bế tắc khi mà số phiếu của các thượng nghị sĩ rơi vào vị trí cân bằng, nhưng theo dòng thời gian phó tổng thống dần trở thành cố vấn chính cho tổng thống.

Tất cả quyền lực hành pháp trong Chính quyền liên bang đều được ủy nhiệm cho tổng thống, như vậy các viên chức chính phủ phải chịu trách nhiệm trước tổng thống. Tổng thống và phó tổng thống được tuyển chọn theo thể thức liên danh bởi Hệ thống Đại Cử tri Đoàn đại diện cho các tiểu bang và Đặc khu Columbia, có số thành viên ngang bằng số ghế ở Thượng viện và Hạ viện cộng thêm các đại biểu của Washington, D. C.. Hiện nay, số thành viên của cử tri đoàn là 538 theo công thức 100 + 435 + 3. Như vậy, muốn chiếm được ghế tổng thống, một liên danh phải giành được 270 phiếu của cử tri đoàn.

Mối quan hệ giữa Tổng thống và Quốc hội Hoa Kỳ phản ảnh mối quan hệ giữa Vương quyền và Quốc hội Vương quốc Anh vào thời điểm hình thành Hiến pháp Hoa Kỳ. Quốc hội có quyền làm luật để hạn chế quyền hành pháp của tổng thống, ngay cả đối với quyền tư lệnh các lực lượng vũ trang của tổng thống mặc dù trường hợp này là hiếm hoi - một thí dụ là những giới hạn quốc hội đã áp đặt trên Tổng thống Richard Nixon khi ông ra lệnh oanh tạc Campuchia trong thời kỳ Chiến tranh Việt Nam. Dù tổng thống có quyền đệ trình các dự luật (như ngân sách liên bang), thường thì tổng thống phải dựa vào sự hỗ trợ của các nghị sĩ để vận động cho các dự luật. Sau khi các dự luật được thông qua ở hai viện Quốc hội, cần có chữ ký của tổng thống để trở thành luật, đó là lúc tổng thống có thể sử dụng quyền phủ quyết – dù không thường xuyên - để bác bỏ chúng. Quốc hội có thể vượt qua phủ quyết của tổng thống nếu có được đa số hai phần ba ở cả hai viện. Quyền lực tối hậu của quốc hội đối với tổng thống là quyền luận tội và bãi nhiệm tổng thống qua quy trình biểu quyết ở Hạ viện và xét xử ở Thượng viện (với đa số hai phần ba). Đã có sự phân hoá chính trị nghiêm trọng khi quy trình này được áp dụng cho các tổng thống Andrew Johnson, Richard Nixon, Bill Clinton và Donald Trump.

Tổng thống bổ nhiệm khoảng 2.000 chức danh hành pháp, trong đó có các thành viên Nội các và các đại sứ (cần có sự phê chuẩn của Thượng viện); tổng thống có quyền ban hành sắc lệnh và lệnh ân xá và thi hành các chức trách hiến định khác như đọc Diễn văn Liên bang trước Quốc hội (theo thông lệ mỗi năm một lần). Hiến pháp không buộc tổng thống phải đích thân đọc diễn văn, nhưng có thể gởi thông điệp cho quốc hội, theo cách các tổng thống Hoa Kỳ thường làm trong thế kỷ 19. Dù vai trò hiến định của tổng thống có thể bị hạn chế, trong thực tế, với những đặc quyền to lớn, chức danh này thường chiếm ưu thế đối với quyền lực quốc hội; có thể nói Tổng thống Hoa Kỳ là nhân vật nhiều quyền lực nhất thế giới. Phó Tổng thống là nhân vật đứng đầu trong thứ tự kế nhiệm tổng thống và đương nhiên là Chủ tịch Thượng viện. Các thành viên Nội các chịu trách nhiệm điều hành những bộ ngành khác nhau của chính phủ như Bộ Quốc phòng, Bộ Tư pháp và Bộ Ngoại giao.

Nội các, Bộ ngành và các Cơ quan

Chức trách điều hành thực thi luật pháp liên bang được đặt vào tay các bộ ngành hành pháp liên bang, được thiết lập bởi Quốc hội nhằm giải quyết các sự vụ quốc nội và quốc tế. Các bộ trưởng của 15 bộ khác nhau, được chọn bởi tổng thống và được phê chuẩn bởi Thượng viện, cấu thành một hội đồng cố vấn cho tổng thống gọi là "Nội các". Ngoài ra, còn có một số tổ chức được xếp vào nhóm Văn phòng Hành pháp của Tổng thống gồm có ban nhân viên Toà Bạch Ốc, Văn phòng Đại diện Thương mại Hoa Kỳ, Văn phòng Chính sách Kiểm soát Ma tuý Quốc gia và Văn phòng Chính sách Khoa học Kỹ thuật. Cũng có các cơ quan độc lập khác như Cơ quan Tình báo Quốc gia, Cơ quan Quản lý Dược và Thực phẩm, và Cơ quan Bảo vệ Môi trường. Ngoài ra, còn có các tập đoàn quốc doanh như Amtrak.